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Il mwbgtiotropio, generalmente in commercio come mwbwtiotropio bromuro, è un mwcafarmaco che riduce l'incidenza degli episodi acuti di aggravamento della mwcqBPCO ed è utile, in un paziente in riabilitazione respiratoria, per migliorare la tolleranza all'esercizio. È antagonista competitivo dei mwcgrecettori muscarinici che si trovano nelle terminazioni postgangliari parasimpatiche. Il tiotropio presenta maggiore affinità per i recettori muscarinici M1 e M3 (mentre ha minore affinità verso gli M2), e va a bloccare l'azione del neurotrasmettitore mwcwacetilcolinacite-ref-1-1-0[1].

Tiotropio è stato scoperto nel 1991 da Boehringer Ingelheim ed è stato immesso nel commercio a partire dal 2004cite-ref-2[2].

• Relazione struttura-attività (SAR)

• Meccanismo d'azione

• Proprietà farmacocinetiche

• Vie di somministrazione, assorbimento, distribuzione

• Metabolismo ed eliminazione

• Applicazioni cliniche

• Effetti collaterali

• Controindicazioni

• Interazioni farmacologiche

• Confronto tra farmaci

• Tiotropio-Salmeterolo

• Tiotropio-Ipratropio

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

È il derivato ditienilico della N-metilscopolamina, naturalmente presente nell'mwgaatropa belladonna cite-ref-3[3]. Il tiotropio bromuro è un composto estereo con un gruppo ammonico quaternario non mwhgchirale moderatamente solubile in acqua. L'azoto protonato a pH fisiologico è la porzione della molecola coinvolta principalmente nell'interazione con il recettore muscarinico in particolare attraverso il legame con un residuo di mwhwaspartato del target specificocite-ref-4[4]. La porzione idrofobica della molecola, generata dalla presenza dei due sostituenti tiofenici, va a stabilizzare ulteriormente il legame al recettore in una sua porzione lipofilacite-ref-8-5-0[5].

Tiotropio bromuro è un antagonista anticolinergico a lunga durata d'azione dei recettori muscarinici. Presenta maggiore affinità per i recettori muscarinici M1 e M3 (mentre ha minore affinità verso gli M2 dai quali si dissocia molto rapidamente, M4, M5), bloccando l'azione del neurotrasmettitore acetilcolina. La lunga durata d'azione è probabilmente dovuta al suo distacco molto lento dai sottotipi recettoriali M3 a livello dell'apparato respiratorio: questi sono normalmente associati alla proteina Gq che attiva la mwkgfosfolipasi C la quale a sua volta determina un aumento dei livelli di mwkwIP3 e mwlaDAG con conseguente incremento del calcio intracellulare nelle cellule muscolari lisce provocandone la contrazione. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M3 inducendo rilassamentocite-ref-1-1-1[1]. Andando a inibire gli effetti broncocostrittori dell'acetilcolina, ha un effetto broncodilatatore, soprattutto sui bronchi di grosso calibro, a livello dei quali vi è un'abbondante innervazione parasimpatica della muscolatura lisciacite-ref-7-6-0[6], permettendo così la dilatazione di tipo adrenergico riducendo l'incidenza degli episodi acuti di aggravamento della BPCO ed è utile, in un paziente in riabilitazione respiratoria, per migliorare la tolleranza all'eserciziocite-ref-7-6-1[6].

Tiotropio bromuro è generalmente somministrato per via inalatoria tramite l'utilizzo di un mwpadispositivo medico (HandiHaler) nel quale vengono poste capsule verdi contenenti il mwpqprincipio attivo in forma di polvere seccacite-ref-8-5-1[5]. L'uso dell'aerosol come via di somministrazione offre l'ovvio vantaggio di produrre una massima concentrazione a livello dell'organo bersaglio riducendo la comparsa di effetti sistemicicite-ref-6-7-0[7]. L'entità dell'azione dipende dalla quantità che viene assunta per via aerea per cui la maggior parte della dose si deposita a livello dell'apparato gastronitestinale (quelle con dimensioni maggiori di 2 micron), mentre quantità minori raggiungono gli organi bersaglio cioè i polmoni (quelle con dimensione inferiore a 2 microncite-ref-8[8]) dove la biodisponibilità è più elevata e si esplica l'effetto terapeutico. A livello gastrointestinale invece, la struttura chimica del composto (composto ammonico quaternario) non permette al principio attivo di essere assorbito in quantità terapeutiche significative. Il farmaco giunto nel sistema circolatorio si lega per più del 70% alle proteine plasmatiche e raggiunge la concentrazione plasmatica massima (Cmax) dopo 5 minuti dalla inalazione, in relazione al coinvolgimento del parasimpatico nell'episodio del broncospasmo dipendente dal soggettocite-ref-9[9], e diminuisce poi rapidamente in modo multicompartimentale. Presenta un tempo di emivita della fase terminale dell'eliminazione plasmatica di 5-6 giornicite-ref-6-7-1[7]. Studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che Tiotropio bromuro libero non attraversa comunque la mwugbarriera emato-encefalica in misura rilevante. Le soluzioni orali di Tiotropio bromuro hanno una disponibilità assoluta di circa il 2% a causa del carattere mwuwidrofilo del farmacocite-ref-6-7-2[7].

Tiotropio somministrato per via endovenosa è escreto inalterato nelle urine per il 74%, mentre del farmaco rimanente solo una piccolissima parte è scissa per via non enzimatica e da i composti: N-metilscopina e acido ditienilglicolico, inattivi sui recettori muscarinici. La restante percentuale di farmaco subisce invece reazioni metaboliche ossidative di fase I ad opera delle isoforme enzimatiche CYP2D6 e mwwgCYP3A4 con successiva coniugazione al mwwwglutatione per mezzo di enzimi metabolici di fase IIcite-ref-8-5-2[5].

Tiotropio è indicato principalmente per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e può essere considerato come un farmaco ad azione locale sito-specifica a livello polmonarecite-ref-8-5-3[5]. Riduce l'incidenza delle esacerbazioni della BPCO ed è un utile coadiuvante alla fisioterapia riabilitativa polmonare per aumentare la tolleranza all'eserciziocite-ref-6-7-3[7].

• secchezza delle fauci (comune)cite-ref-3-10-0[10];

• ipersensibilità immediata con probabile broncospasmocite-ref-3-10-1[10];

• visione indistintacite-ref-3-10-2[10];

• esacerbazione del mwfaglaucoma ad angolo chiusocite-ref-3-10-3[10];

• mwggtachicardiacite-ref-3-10-4[10];

• difficoltà urinariacite-ref-3-10-5[10];

• mal di testacite-ref-3-10-6[10];

• mwkgfaringite (non comuni)cite-ref-3-10-7[10];

• mwmasinusite (raro)cite-ref-3-10-8[10];

• mwngstipsi (non comune)cite-ref-3-10-9[10];

• ostruzione intestinale (non comune)cite-ref-3-10-10[10].

In caso di sovra-dosaggio non sono stati osservati effetti avversi sistemici anche dopo terapia a lungo termine.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il verificarsi di vertigini, visione offuscata o cefalea può influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinaricite-ref-1-1-2[1].

Evitare il contatto con gli occhi. Assumere con cautela in pazienti affetti dacite-ref-5-11-0[11]:

• mwtgglaucoma ad angolo chiuso,

• iperplasia prostatica,

• ostruzione del collo della vescica,

• disturbi del ritmo cardiaco,

• mwuwinsufficienza renale da moderata a grave.

Tiotropio bromuro, essendo un broncodilatatore di mantenimento da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, cioè come terapia di emergenzacite-ref-5-11-1[11]

Il cibo non sembra influenzare l'assorbimento di Tiotropio. L'azione anticolinergica del Tiotropio può venire potenziata dalla sua cosomministrazione con i farmaci mwwwantidepressivi triciclici, mwxafenotiazine, mwxqbutirrofenoni, mwxgantistaminici e mwxwamantadinacite-ref-4-12-0[12]. Può andare a interferire invece con:

• l'azione dei farmaci mwzgbeta-bloccanti riducendo la bradicardia provocata da questicite-ref-4-12-1[12];

• l'attività della mw1alevodopa riducendone l'azionecite-ref-4-12-2[12];

• l'assorbimento di altri farmaci in quanto riduce la peristalsicite-ref-4-12-3[12];

• la mw3wdigossina incrementandone la tossicitàcite-ref-4-12-4[12].

Il metabolismo del Tiotropio può essere modificato negativamente dagli inibitori di CYP2D6 e CYP3A4 come mw5qchinidina, mw5gketoconazolo e mw5wgestodene.

Tiotropio rispetto al mw6wsalmeterolo è risultato più efficace su tutti gli obiettivi relativi alle riacutizzazioni e in tutti i principali sottogruppi in quanto:

• migliora l'adesione del paziente alla terapiacite-ref-0-13-0[13];

• ha determinato un aumento importante del tempo alla prima riacutizzazione, di grado moderato e di grado grave, della BPCOcite-ref-0-13-1[13];

• ha ridotto in misura significativa il tasso annuo di riacutizzazione in paziente affetti da BPCO grave o moderatacite-ref-0-13-2[13].

Tiotropio rispetto all'mw-gipratropio:

• dimostra un inizio d'azione di 30 minuti ma una durata più lungacite-ref-6-7-4[7];

• tiotropio è somministrato una volta al giorno in inalatore a polvere secca; ipratropio è somministrato quattro volte al giorno attraverso un nebulizzatorecite-ref-6-7-5[7];

• tiotropio ha effetto broncodilatatori più prolungato in quanto dissocia più lentamente dai recettori M3cite-ref-6-7-6[7].

cite-note-1-11. ↑ mwarkmwaromwarsRCP Tiotropio bromuro, su mwarwfarmaci.agenziafarmaco.gov.it, p.mwar0 6.

cite-note-22. ↑ mwaseCorey, E.J., mwasimwasmMolecules and Medicine, 2012.

cite-note-33. ↑ mwascThomas L. Lemke- David A. Williams- Victoria F.Roche- S.William Zito, mwasgFoye's-Principi di chimica farmaceutica, pp.mwask 1388-1389.

cite-note-44. ↑ mwas0Thomas L. Lemke, S.William Zito, Victoria F. Roche, David A. Williams, mwas4Foye's l'essenziale. Principi di chimica farmaceutica, p.mwas8 83.

cite-note-8-55. ↑ mwatkThomas L. Lemke- David A. Williams- Victoria F.Roche- S.William Zito, mwatoFoye's-Principi di chimica farmaceutica, p.mwats 1389.

cite-note-7-66. ↑ mwaueStefano Govoni, mwauiFarmacologia, p.mwaum 147.

cite-note-6-77. ↑ mwavmB. G. Katzung - A. J. Trevor, mwavqFarmacologia generale e clinica, p.mwavu 140.

cite-note-88. ↑ mwavkMario Furlanut, mwavoFARMACOLOGIA-Principi e Applicazioni, p.mwavs 312.

cite-note-99. ↑ mwav8Mario Furlanut, mwawaFARMACOLOGIA-Principi e Applicazioni, p.mwawe 309.

cite-note-3-1010. ↑ mwaxkmwaxomwaxsTiotropio-effetti collaterali, su mwaxwpharmamedix.com. mwax0URL consultato l'8 gennaio 2019 mwax4(archiviato dall'mwax8url originale l'8 gennaio 2019).

cite-note-5-1111. ↑ mwayumwayymwaycraccomandazione dell'AIFA, su mwaygfarmaci.agenziafarmaco.gov.it, p.mwayk 4.

cite-note-4-1212. ↑ mwazumwazymwazcTiotropio- Interazioni con altri farmaci, su mwazgpharmamedix.com. mwazkURL consultato l'8 gennaio 2019 mwazo(archiviato dall'mwazsurl originale l'8 gennaio 2019).

cite-note-0-1313. ↑ mwaamClaus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., Hendrik Schmidt, Ph.D., Maureen P.M.H. Rutten-van Mölken, Ph.D., Kai M. Beeh, M.D., Klaus F. Rabe, M.D., and Leonardo M. Fabbri, mwaaqmwaauTiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD, su mwaaynejm.org.

• mwaaoFoye' s Principi di chimica farmaceutica, Foye - Lemke - Williams - Roche - Zito, 2014

• mwaawFoye' s Principi di chimica farmaceutica - L' essenziale, Foye - Lemke - Zito - Roche - Williams, 2017

• mwaa4Farmacologia - Stefano Govoni

• mwabaFARMACOLOGIA, Principi e Applicazioni - Mario Furlanut, II edizione

• mwabiFarmacologia generale e clinica - B. G. Katzung, A. J. Trevor - X edizione italiana

• mwabqFarmacologia - Humphrey P. Rang, M. Maureen Dale, James M. Ritter, Rod J. Flower, Graeme Henderson - Settima Edizione

• mwabgSalmeterolo

• mwaboIpratropio

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Tiotropio

• mwab8caratteristiche Tiotropio secondo Pharmamedix, su pharmamedix.com (archiviato dall'url originale l'8 gennaio 2019).

• mwaceriassunto delle caratteristiche del prodotto (AIFA), su farmaci.agenziafarmaco.gov.it.

• mwacmBanca dati Farmaco_ AIFA, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it.

• Reapiramat_caratteristiche dell'inalatore di Tiotropio Bromuro secondo pfizer

• mwacoFood and Drugs Administration FDA, su registrarcorp.com.